認識類風濕性關節炎          文/ 黃德豐

台北榮民總醫院 過敏免疫風濕科主治醫師

國立陽明大學內科學系教授

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)是一種慢性發炎性的關節炎,也是一種全身性自體免疫疾病。
除了關節,該疾病還會侵犯內臟器官;若不妥善地冶療,關節會變型、導致殘障;嚴重時還會引發心臟病、腎臟病、血管炎和神經病變等併發症。
病情嚴重時,病患的生活品質會受到影響,社會與家庭的經濟負擔也會顯著地增加。
被影響的生活層面包括受教育機會、工作、家庭生活和社交活動等,在英國約有40%病患在診斷後的5年內失去工作。

類風溼性關節是屬於一種高度發炎的關節炎,關節滑膜囊裡充滿著過多的淋巴球、滑膜囊細胞與纖維母細胞。
這些細胞會分泌各種細胞激素(cytokine)、趨化激素(chemokine)和發炎介質,這些細胞和激素彼此相互影響形成一套作用網,最後引發關節發炎和軟骨或硬骨破壞。

細胞激素可分為促進發炎的(pro-inflammatory)和抗發炎的(anti-inflammatory)等。
在許多促進發炎的細胞激素中,腫瘤壞死因子扮演著樞紐的角色;任何藥物若能夠中和抗腫瘤壞死因子的功能,便能迅速抑制發炎與改善病人的臨床症狀。

多年來台灣存在許多錯誤的看法,大多數的民眾與老一輩的醫師以為類風濕性關節炎疾病本身不會造成死亡,所以不必積極治療。
典型的類風濕性關節炎一旦被確定診斷後,一定要快速地、積極地治療,否則容易會造成殘障。

正確的診斷是保證病人健康的首要任務,類風濕性關節炎的診斷與治療是非常專業的,過與不及的診斷與治療皆會嚴重影響病人終身的幸福與生命。
一旦被診斷罹患類風濕性關節炎後,病人在心理上必定承受相當大的壓力,會嚴重影響他個人的人生觀與事業觀。
疾病控制抗風濕病藥若使用不當容易造成二度傷害,使用時必須非常謹慎。

在現行健保制度下,醫師在門診工作時必須非常忙碌,為了減少誤診或延誤診斷的機率,降低藥物使用不當引起的傷害,若懷疑罹患此疾病,請務必就教於風濕病的專家(不是骨科醫師也不是復健科醫師)。

類風濕性關節炎的診斷

類風溼性關節炎的診斷標準目前被應用最廣的是1988年美國風溼病醫學會修定的分類標準,如表一。
合乎標準1到標準4的條件的發病時間至少必須持續6個星期以上;至少必須合乎4個標準才能診斷為確定的(definite)類風濕性關節炎。

表一:類風濕性關節炎的分類標準



































標準 定義
1. 晨間僵硬 關節僵硬大於1小時
2. 三個或以上的關節區發生關節炎 至少3個關節區同時存在,關節旁的軟組織腫大或關節內有關節液
3. 手部關節炎 在PIP、MCP、MTP或wrist關節處至少一處發生關節炎
4. 對稱性關節炎 同一關節區的左右關節同時被侵犯
5. 類風濕性結節 關節旁或某特定點出現類風濕性結節
6. 血清類風濕性因子陽性 測定方法的假陽性率必須小於5 %
7. X-光變化 關節旁骨質疏鬆或關節處發生骨質糜爛

<註1> PIP: proximal interpalangeal (近端的指節間關節); MCP: metacarpophalangeal(手掌與手指間的關節);MTP: metatarsophalangeal.

晨間僵硬的程度與關節炎的嚴重程度呈正比。

MCP,PIP,MTP等關節區指該區的任何一個關節被侵犯即可。
對稱性只要關節區二側相互對稱即可,不必每個被侵犯的關節百分之百對稱。
類風濕性關節炎的發病初期經常是非對稱性的,隨著疾病轉趨嚴重,對稱性出現的機率愈來愈高
類風溼性因子的檢查在此種病人經常呈陽性反應;但是,類風溼性因子陽性反應並不等於類風溼性關節炎
測定類風濕性因子時,若使用的機器與方法過於敏感,發生假陽性的機率非常高,判讀時必須相當嚴謹。
關節處X-光的變化作為診斷的標準,其特異性(specificity)非常高;X-光一旦出現典型的骨質糜爛或關節旁骨質疏鬆,誤診的機率就相當低。

容易被誤診為類風濕性關節炎的疾病很多,常見的疾病如表二所示。

表二:常見容易被誤診為類風濕性關節炎的疾病



















































1. 老年人手部退化性關節炎
2. 原發性修格蘭症候群(Sjogren's syndrome)
3. 自體免疫疾病,例如:SLE
4. 乾癬性關節炎
5. 晚期的痛風性關節炎
6. CPPD引起的結晶性關節炎
7. 停經症候群合併輕度骨關節炎(osteoarthritis)
8. 肌膜疼痛症候群(fibromyalgia)
9. 類固醇戒斷症候群
10. 病毒感染(尤其是 B 型或C型肝炎病毒)
11. 人類免疫不全病毒感染
12. 巴金森症候群(parkinsonism)
13. 年輕人合併血癌
14. 老年人合併多發性骨髓癌
15. 增生性骨關節炎病變(hypertrophic osteoarthropathy, HOA)
16. 間歇性關節外腫(hydrarthrosis)

常見造成誤診的原因

造成誤診最常發見的原因有:
過度強調類風濕性因子陽性的陽性預測值(positive predictive value的價值;對類風濕性關節炎疾病本身的自然過程(natural course)認識不清;關節的X-光片的辨讀的鑑別能力不強;理學檢查與病史詢問不夠詳盡;對於少數偏離類風濕性關節炎自然病程的病例,未能提高警覺,作更精密的全身性檢查(例如:胸部X-光、血球分析或特殊免疫功能檢查,例如:血清免疫球蛋白的濃度);對於亞急性關節炎的病人,忘了病毒感染的可能性 。

手部類風濕性關節炎的典型症狀

典型的類風溼性關節炎必須合乎美國風溼病醫學會1988年修定的分類標準中的四個診斷要項;雖然如此,有經驗的醫師能夠只憑著手部的關節暨其周邊組織的病變也可以作出相當正確的診斷,因為類風濕性關節炎的手部症狀相當獨特。

類風溼性關節炎經常以對稱式的型態侵犯雙手近端的指節間關節(PIP joints),手掌與手指間的關節(MCP joints)和腕關節。
發病初期,關節侵犯的分佈可以是非對稱性的,隨著疾病轉趨嚴重,對稱性分布的機率愈來愈高。

一旦雙手的手掌與手指間的關節和腕關節同時被侵犯,病人罹患類風溼性關節炎的機率非常高。
關節的疼痛和晨間僵硬程度與發炎的嚴重程度呈正比;相對於退化性關節炎,類風溼性關節炎的關節發炎比較嚴重,手部的晨間僵硬與疼痛通常持續達一個小時以上,甚至到中午才解除。

指節關節內因為聚積許多發炎的液體,加上關節旁邊的淋巴管與靜脈系統的循環不良,關節於是腫脹成紡錘型,嚴重時整個手背與手掌會有水腫的現象。
關節疼痛與過多的關節液也會限制關節的活動,導致手指無法彎曲或伸直。
當類風溼性關節炎的發炎活性比較高時,手背的韌帶也會因此腫脹起來;此時,如果用力不當,韌帶可能因此斷裂。

手部X-光照相是診斷類風溼性關節炎不可或缺的檢查,主要的變化包括:(1)關節腔呈現對稱性狹窄,(2)關節周邊骨質疏鬆,(3)邊緣型的骨質縻爛 (marginal bone erosion)。骨質糜爛變化的出現,對作出正確診斷有莫大的幫助;它的出現更意味著積極的第二線藥物治療是刻不容緩的。

手部類風濕性關節炎的鑑別診斷

類風溼性關節,退化性關節炎,痛風性關節炎,和乾癬性關節炎是四種截然不同的疾病;這四種關節炎的臨床表徵、致病機轉與治療方法不盡相同。
退化性關節炎的原發病變在關節上的軟骨,是屬於一種慢性、輕度發炎的關節炎。
痛風性關節炎是一種尿酸代謝異常引發血尿酸值過高,最後導致關節炎的疾病。
乾癬性關節炎與類風溼性關節是一種慢性、全身性的發炎性疾病,疾病的原發病變在關節的滑膜囊,這裡聚集著許多會分泌各種不同發炎介質與細胞激素的發炎細胞,發炎介質與細胞激素除了影響關節周邊的骨頭及其他組織外,嚴重者還會藉著血液循環到全身各地,造成內臟器官的損傷。

這四種關節炎有一些共同的症狀,其中最常見的是關節疼痛和關節僵硬。
影響關節僵硬的因素主要取決於關節本身發炎的程度與關節附近血液與淋巴系統循環的通暢與否
關節疼痛的程度經常受到各種主客觀因素影響,其中包括 (1)關節疾病本身發炎的嚴重度,(2)關節負荷量增加,(3)睡眠不足,(4)女性荷爾蒙分泌不夠,(5)焦慮症。
這些因素會彼此相互影響,以加成的方式加重關節的疼痛。
一般而言,發炎性關節炎引起的關節疼痛比較厲害;但是,最疼痛的關節炎並不一定是發炎最厲害的關節炎

類風濕性關節炎藥物治療新趨勢

類風濕性關節炎的治療方法是全方位的,包括物理治療、外科手術治療與藥物治療。
治療目標旨在控制關節疼痛與發炎症狀,降低關節損害和避免殘障。
治療的藥物包括非類固醇抗發炎藥(NSAIDs)、鎮痛劑、皮質類固醇與疾病修飾抗風濕藥(disease modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)。
傳統的治療方式使用舊的疾病修飾抗風溼病藥,這些藥物的藥效比較差,副作用多;醫師與病人習慣採用”金字塔型”的保守治療模式。
隨著生物科技與製藥技術的快速進步暨對疾病的致病機轉更充分的瞭解,新的治療模式與新開發出來的藥物已經顯著地改變類風溼性關節炎病患的生活品質。

類風溼性關節炎的治療新趨勢包括(1)採用”倒金字塔”的治療模式,(2)多種疾病修飾抗風溼病藥物合併治療法,(3)選擇作用快、副作用比較輕的疾病修飾抗風溼病藥物作為先發部隊,methotrexate是最被廣泛使用的藥物,(4)選用COX-2 非類固醇抗發炎藥,(5)擅用抗腫瘤壞死因子等生物製劑。

(1) 倒金字塔的治療模式

治療類風濕性關節炎的傳統觀念認為疾病本身是蠻良性的,藥物的副作用卻非常大;老一輩的醫師與病人習慣採用”金字塔型”的保守療法,病人先是接受休息、復健與非類固醇抗發炎藥物,無效後再慢慢地改用疾病修飾抗風溼病藥物。
長期追蹤顯示這種傳統治療方法無法改變關節變型的命運,病人的壽命也比一般人短。
只有少許病人其病情能夠進入完全緩解的境界,病人常常因為藥物的副作用或療效欠佳終止治療,能夠持續服用這些疾病修飾抗風溼病藥物達5年之久的病人少於20 %。
另一方面的研究顯示病人關節處出現骨頭縻爛的時機,百分之八十左右都發生在發病的前二年,及早使用疾病修飾抗風溼病藥物能夠降低關節變型的機率。
如今金字塔式的治療模式已經被放棄,取而代之的是〝倒金字塔式〞的模式。
類風濕性關節炎的診斷一旦確定後,發炎的關節如果經過非類固醇抗發炎藥治療6週以上仍然無效者,應立即給予疾病修飾抗風溼病藥物的合併治療

(2) 多種疾病修飾抗風溼病藥物合併治療法

結合二種或三種以上作用機轉不同的疾病修飾抗風溼病藥物一起使用是目前治療的主流模式,此種治療模式主要考量不同作用機轉的藥物合併使用後,藥效有加乘效果,副作用卻不會以加乘的方式出現。
10年來使用合併治療法的結果顯示短期(6-12個月)確實能夠達到預期的效果,藥效比單獨使用好,副作用發生的機率與嚴重度並沒有明顯地增加,長期(5-10年)的效果目前仍然沒有正式報告出爐,值得將來密切追蹤。目前在台灣最常用的合併治療法有:methotrexate + salazopyurine,methotrexate + cyclosporine,methotrexate + hydroxychloroquine,methotrexate + salazopyrine + hydroxychloroquine,methotrexate + infliximab 和methotrexate + etanercept等。

(3) 選用COX-2 非類固醇抗發炎藥

類風濕關節炎病患的平均壽命比一般人短,主要原因之一是長期使用傳統型非類固醇抗發炎藥引發的胃或腸道出血,最後導致死亡。
已知的Cyclooxygenase酵素有二種:Cyclooxygenase-1(COX-I)與 Cyclooxygenase-2(COX-2)。
COX-1 酵素存在於體內大部份的器官,在胃與十二指腸的主要功能是保護黏膜的完整性。
傳統非類固醇抗發炎藥會同時抑制 COX-1 及 COX-2酵素,雖然具有治療發炎的功效,卻會帶來許多副作用。
COX-2 非類固醇抗發炎在控制關節炎的慢性疼痛、腫脹與保持關節的活動功能方面的功效上,與傳統非類固醇抗發炎藥一樣有效,又因為不會抑制 COX-1酵素因此具有以下優點:(1)大大地降低胃潰瘍的機率,發生的機率幾乎與不使用非類固醇抗發炎藥一樣低,(2)不會抑制血小板的凝結反應也不會延長出血時間。COX-2特異性抑制劑使用於有腸胃道潰瘍病史的高危險病人時,經濟效益最高。

(4) 選用作用快、副作用輕微的疾病修飾抗風溼病藥物

目前常用的疾病修飾抗風濕並藥物包括methotrexate,sulfasalazine,cyclosporin, hydroxychloroqine, D-penicillamine 和 gold sodium thiomalate(金製劑)等。D-penicillamine 和金製劑的療效大約要經過3個月才會顯示出來,methotrexate與sulphasalazine的功效最快在四個月即可顯現出來。在副作用方面,相較於D-penicillamine 和金製劑,methotrexate與sulphasalazine引起副作用的機率比較低、嚴重度也比較輕。
理想的治療類風濕性關節炎藥物應該具備藥效快、藥力強,副作用少,治療效果能夠持久,長期使用能夠抑制軟骨和硬骨的破壞的優點。
Methotrexate具有以上種種優點,是目前全世界使用最多的藥物;長期追蹤研究顯示連續使用methotrexate十年,該藥物的療效依然存在。
Methotrexate的標準使用劑量是每週15毫克。口服藥效依人而異,差異很大,當病情控制不良時,methotrexate的劑量可提升到每週20毫克或更高劑量,甚至改為皮下或肌肉注射。Methotrexate有效又便宜,就經濟效益而言,它的價值最高。

(5) 善用抗腫瘤壞死因子

目前已經上市,經臨床證明對類風濕性關節炎有效的抗腫瘤壞死因子藥物有Infliximab、Etanercept和Humira (Adalimumab)。
Infliximab是混種性的抗腫瘤壞死因子的單株抗體(chimeric anti-TNF-a monoclonal antibody),Etanercept是一種基因重組人類腫瘤壞死因子接受體的融合蛋白(sTNF-a receptor:Fc),Humira是人類基因工程製造出來的抗腫瘤壞死因子的單株抗體。
Infliximab和 D2E7可以在血中直接與腫瘤壞死因子結合,中和腫瘤壞死因子的生物活性。
Etanercept的作用方式是以競爭性的方式抑制腫瘤壞死因子與細胞表面接受體的結合,藉此遏阻腫瘤壞死因子吸附於身上各個器官的細胞。
在類風濕性關節炎病人的關節裡,促進發炎激素的分泌量比抗發炎的激素多很多,其中又以腫瘤壞死因子可能扮演著最樞紐的地位。腫瘤壞死因子在人體內除了造成關節發炎,還會導致發燒、厭食、休克、肝臟壞死、白蛋白製造減少等生物效應,引起病人全身倦怠、厭食、消瘦。
抗腫瘤壞死因子藥物能夠中和抗腫瘤壞死因子的功能,迅速抑制發炎與改善病人的臨床病症。

抗腫瘤壞死因子藥物的藥效快、藥力強、副作用輕,病人接受該藥物治療後,關節的紅腫熱痛和血液的發炎指數值都能夠在1至 2週內顯著地改善,長達4年的研究顯示關節的骨質糜爛、病人的總體健康評估和生活品質也獲得充分的改善。

依此推論,將來關節發生變形的機率也可能因此大大地下降。抗腫瘤壞死因子藥物若單獨使用,一旦停藥,病情會迅速復發,目前都是與methotrexate合併使用。這些藥物必須點滴注射或皮下注射,口服無效。

抗腫瘤壞死因子藥物可能引起的副作用包括:
發燒、倦怠痛、背、頭痛,增加上呼吸道感染的機率,打針處發生皮膚疹或細菌感染。
少數病人會出現自體免疫現象或自體免疫疾病,例如:血清抗DNA抗體陽性,引發類似紅斑性狼瘡(SLE-like)疾病。
長期使用可能產生人體對抗該藥物之抗體,藥效可能會因此減弱或無效。動物實驗顯示,長期使用這些藥物可能會增加淋巴瘤發生的機率,但是在人體目前並沒有強有力的證據支援此種說法,但仍須長期小心謹慎追蹤。若不依照指示過度使用會引發敗血症等重大副作用。
在台灣,結合病尚未根除,長期使用抗腫瘤壞死因子來治療疾病,宜非常小心罹患肺結核或舊的肺結核疾病復發。

成功的治療需要病友充分的配合

雖然仍存在許多困難等待我們共同來克服,治療類風濕性關節炎的觀念與藥物在過去10年內皆有許多突破性的進步;病患若能儘早接受正規的藥物治療,受傷的關節達到完全緩解是指日可待的。

台灣目前的醫療系統與健保制度,對病人就醫的方便性和減輕病人的經濟負擔而言,是全世界首區一指的,理論上病人的治療的效果應該非常好。
目前在治療方面的最大障礙是:
(1)病人隨意聽信非專業人員的建議,延誤就醫並服用過量提升免疫力的補藥;
(2)一但接受正規的專業治療後,病人還不停地工作,受傷的關節沒有得到充分的休息;
(3)關節的紅腫呈現部分緩解時,便隨意停止有效的治療或自行降低藥物的劑量。
這幾點希望病友能夠充分配合,否則治療效果一定是事倍功半,長期下來關節還是會慢慢地變型,殘障還是會悄悄地陪伴大家過一生。
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